Green-topGuidelineNo.21RCOG/AEPUJointGuideline，November
该指南取代年发布的《TheManagementofTubalPregnancy》
前言
本指南的目的是对异位妊娠的诊断和治疗提供循证指导。本指南涵盖以下类型的异位妊娠：输卵管、宫颈、剖宫产疤痕、间质、残角、卵巢、腹腔妊娠和宫内外同时妊娠。
异位妊娠是指孕卵在子宫腔外着床，在早期妊娠妇女中的发病率为2-3%。在英国,异位妊娠的发病率约11/，估计每年约有1例异位妊娠患者被确诊，年至年共报道了6例异位妊娠死亡病例。近年来异位妊娠病死率有所下降，可能是得益于疾病的早期诊断和治疗。异位妊娠的危险因素包括：手术后的输卵管损伤、感染、吸烟、IVF。然而，大部分的异位妊娠患者并没有明确的危险因素。本文现对输卵管妊娠简要介绍。
1.输卵管妊娠的诊断
1.1超声诊断
?经阴道超声是诊断输卵管妊娠的首选方法。[New]B
?如果超声显示与卵巢分离且可活动的附件肿块，则输卵管妊娠应当可以被明确识别。[New]D
经阴道超声可以发现大部分输卵管妊娠。大多数异位妊娠在接受初次超声检查时被诊断。经阴道超声诊断异位妊娠的敏感性87.0-99.0%，特异性94.0-99.9%。剩余的一部分早期、肿块过小的异位妊娠无法被超声检查发现,归类为不明部位妊娠。而腹腔镜检查已不再是诊断的金标准。对早期异位妊娠进行腹腔镜检查会出现3.0-4.5%的假阴性结果。Evidencelevel2++
约50-60%患者的附件肿块性质为混合性或者非囊性。20-40%的患者超声表现为子宫外的空孕囊，15-20%显示含有卵黄囊和（或）胚芽的宫外孕囊，可有或没有胎心搏动。
没有特定超声下子宫内膜表现或厚度来辅助诊断输卵管妊娠。在20%的病例中可见子宫腔内积液,称为“假孕囊”。临床实践中很难将“假孕囊”和早期宫内妊娠囊区分开来。单独的“假孕囊”不能诊断异位妊娠。事实上,宫腔内小的无回声囊性结构更可能是早期妊娠囊。有研究表明妊娠试验（+），宫腔内见无回声囊形结构，附件区未见包块的可疑异位妊娠患者最终确诊为异位妊娠的概率为0.02%，宫内妊娠的概率为99.98%。
超声检查发现盆腔游离液区不能诊断异位妊娠。宫内妊娠和异位妊娠在超声中都可能显示道格拉斯窝有少量无回声液区。28-56%的异位妊娠患者合并有盆腔积液，可能提示输卵管破裂，但最常见的原因是血液自输卵管伞端漏出所致。Evidencelevel3
1.2血生化指标检测
?血清孕酮水平无法预测异位妊娠。[New]B
?血清β-hCG水平有助于异位妊娠治疗方案的选择。[New]C
单一血清β-hCG水平无法独立预测异位妊娠。Evidencelevel1–
现代医学实践发现大量异位妊娠的血清β-hCG水平低于IU/L。Evidencelevel2+
在超声显示输卵管妊娠的病例中，最初的血清β-hCG水平是保守治疗(期待或药物)成功的关键预测因素。Evidencelevel2–
2.输卵管妊娠的治疗措施
?腹腔镜手术优于经腹手术。A
?如果患者的一侧输卵管健康，输卵管切除术优于输卵管切开取胚术。[New]B
?如果患者既往有异位妊娠、一侧输卵管损伤、腹部手术、腔炎性疾病史，倾向于行输卵管切开取胚术[New]C
?如果施行输卵管切开取胚术，则需告知患者有持续性异位妊娠的风险，术后需随访血清β-hCG水平。一小部分患者需要加用MTX治疗，甚至行输卵管切除术。√
?MTX治疗适用于病情稳定的输卵管妊娠患者。除非异位妊娠诊断明确，并且排除了宫内妊娠，否则MTX不应在患者第一次就诊时使用。B
?期待治疗适用于病情稳定、血清β-hCG呈下降趋势且初始β-hCG水平低于IU/L的患者。B
2.1手术治疗
大部分的输卵管妊娠患者接受手术治疗。腹腔镜手术相对于经腹手术有很多优势，例如：缩短手术时间，减少术中出血，缩短住院时间，更少的医疗费用，较低的镇痛需求和较少的术后粘连形成。然而有证据表明腹腔镜与经腹手术在健康益处方面并没有区别，包括后续妊娠率这一关键结局。
一项多中心随机对照研究纳入例异位妊娠患者（均在腹腔镜下诊断输卵管妊娠，并且另一侧输卵管无异常），分别行输卵管切开取胚术和输卵管切除术，两组术后妊娠率分别为60.7%、56.2%，术后再次异位妊娠率分别为8%、5%。持续性异位妊娠在输卵管切开取胚术后发生率更高，分别为7%和1%。对于一侧输卵管正常的输卵管妊娠患者，行输卵管切开取胚术并不行比输卵管切除术提高妊娠率。Evidencelevel1+
对既往有异位妊娠史，一侧输卵管损伤，腹部手术史，盆腔炎性疾病史的患者行输卵管切开取胚术，其术后妊娠率高于行输卵管切除术者。一项研究表明，在有上述病史的患者中行输卵管切开取胚术术后妊娠率为75%，行输卵管切除术者术后妊娠率为40%。Evidencelevel2
若初始治疗后血清β-hCG水平未按预期下降，则诊断为持续性异位妊娠，其主要发生在输卵管切开取胚术后。如果术后随访β-hCG水平不降或上升，则需要MTX治疗并连续随访β-hCG水平。NICE要求接受输卵管切开取胚术的患者术后每周复查一次血清β-hCG直至正常水平。
多项研究报道持续性异位妊娠在输卵管切开取胚术后发生率3.9-11.0%。导致持续性异位妊娠发生率增加的可能因素：术前的高β-hCG水平、术前β-hCG水平快速上升、术前输卵管肿块过大。目前尚没有明确证据表明有哪些因素可以预测输卵管切开取胚术后持续性异位妊娠的发生。Evidencelevel3
2.2药物治疗
尽管没有对照研究证实，但单剂量MTX注射（50mg/m2）已经被广泛用来取代手术治疗。在一项随机对照研究中，输卵管切开取胚术同时行MTX注射与单独手术相比持续性异位妊娠率明显下降，分别为1.9%、14.5%。
MTX是治疗输卵管妊娠最常用的药物。随机对照研究显示在某些情况下MTX与腹腔镜手术对输卵管妊娠有相同的治疗成功率。Evidencelevel1–
MTX有多种给药方案，单剂量肌肉注射（50mg/m2）是最常用的方案（见附表2）。测定注射MTX第4、7天的血清β-hCG水平，如果第7天的β-hCG值与第4天相比下降大于15%，则继续每周一次随访β-hCG水平直至低于15IU/L。如果下降幅度不超过15%，需重复超声检查排除胎心搏动和明显的腹腔内出血，然后可以考虑给予第二个剂量的MTX。
单剂量MTX给药方案治疗输卵管妊娠的成功率在65-95%,其中3-27%的患者需要第二个剂量。由于入选标准的不同导致各研究间成功率差异较大。迄今为止最大的单一研究（纳入例异位妊娠）显示MTX的治疗成功率是90.7%(/)。Evidencelevel3
MTX治疗成功的预测因素：
1.治疗前血β-hCG水平
较低β-hCG水平的治疗成功率更高。血清β-hCG水平低于IU/L的治疗成功率达到81-98%，而血清β-hCG水平大于IU/L者成功率仅为38%。
2.异位妊娠的超声表现
卵黄囊、胚芽和/或胎心搏动的存在是MTX治疗失败的重要预测因子。当超声没有显示妊娠囊时治疗成功率更高。
3.治疗前β-hCG水平变化趋势
在MTX治疗前血请β-hCG水平上升幅度越小，治疗的成功率越高。治疗前β-hCG间隔48小时上升11-20%者治疗成功率更高。
4.MTX治疗第1、4天的下降趋势
如果注射MTX的第四天与第一天的血清β-hCG水平相比呈下降趋势，则成功率达88-%，反之则成功率为42-62%
MTX治疗期间避免摄入酒精和含叶酸类维生素。
MTX的副反应包括：骨髓抑制、肺纤维化、非特异性肺炎、肝硬化、肾功能衰竭和胃溃疡。最常见的副反应是胃肠胀气、肝酶短暂轻微的升高和口腔炎。MTX治疗的禁忌症详见附表3。
MTX治疗的适应症
–血流动力学稳定
–低β-hCG水平，理想者低于IU/L，最高可至IU/L
–超声未见胎心搏动
–确定没有宫内妊娠
–愿意随访
–无MTX过敏
NICE推荐具备随访条件的输卵管妊娠患者首选MTX治疗。适应症：
–无明显腹痛
–输卵管妊娠未破裂，肿块小于35mm，且未见胎心搏动
–血清β-hCG水平~IU/L
–超声检查确认无宫内妊娠
注射MTX前必须明确诊断异位妊娠。由于大多数异位妊娠在超声下显示为混合性肿块，故在这种情况下应谨慎地间隔48小时重复测定血清β-hCG水平。如果血清β-hCG呈下降趋势，则推荐期待治疗。当血清β-hCG的上升幅度与宫内妊娠相一致时，建议MTX治疗前重复超声检查明确诊断为宜。Evidencelevel3
2.3期待治疗
期待治疗对于合并轻微腹痛，血清β-hCG水平低下或者呈下降趋势，且愿意并且能够进行随访的患者是合适的。据报道在病例选择合适的情况下，期待治疗的成功率在57-%。Evidencelevel3
期待治疗成功率与血清β-hCG水平成反比,初始β-hCG水平越高其成功率越低。一项纳入例患者的研究报道，血清β-hCGIU/L时成功率为96%，-IU/L时成功率66%。另两项研究分别报道β-hCG水平低于IU/L和低于IU/L时期待治疗的成功率分别为80-90%，60-67%
一项对输卵管妊娠的前瞻性观察性研究发现，超过30%的患者能够期待治疗成功。该研究纳入例异位妊娠患者，其中期待治疗例，例期待治疗成功，成功率71.2%。期待治疗纳入标准如下：无腹痛的病情稳定患者，超声未提示有明显的腹腔内出血，异位妊娠肿块平均直径不超过30mm且没有胎心搏动，血β-hCG水平IU/L，患者知情同意。所有患者随访至β-hCG20IU/L。每个患者根据情况不同，随访β-hCG时间间隔为2-7天。如果随访期间患者出现明显腹痛症状，β-hCG持续上升或β-hCG水平大于IU/L，则需进一步治疗。
血清β-hCG水平呈下降趋势是期待成功的预测指标。有研究提出治疗前间隔48小时的β-hCG比值(β-hCG48h/β-hCG0h)可用来预测期待和药物治疗的成功与否。若比值0.8，期待治疗成功可能性大。在此研究中期待治疗成功率达72%。Evidencelevel2+
MTX治疗是否比期待治疗更有效？一个荷兰的多中心随机对照研究纳入β-hCG低于IU/L的异位妊娠组和血β-hCG低于IU/L的不明部位妊娠组，每组间分别行单剂量MTX和期待治疗，比较两种治疗方案之间的成功率。发现单剂量MTX治疗组和期待治疗组之间治疗成功率无显著差异（76%VS59%）。Evidencelevel1+
参考文献：略
附表1
附表2：单剂量肌注MTX方案
Day
治疗
1
血清β-hCG、尿素氮、电解质、肝功能、全血计数、血型、肌注MTX（50mg/m2）
4
血清β-hCG
7
血清β-hCG
如果下降幅度不超过15%，需重复超声检查排除胎心搏动和明显的腹腔内出血，若符合药物治疗标准可以考虑给予第二个剂量的MTX。
如果第7天的β-hCG值与第4天相比下降大于15%，则继续每周一次随访β-hCG水平直到低于15IU/L
附表3：MTX治疗禁忌症
?血液动力学的不稳定
?宫内妊娠
?母乳喂养
?无随访条件
?MTX过敏
?慢性肝病
?血液系统疾病
?活动性肺部疾病
?免疫缺陷
?消化性溃疡
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